Reuma-test toont reuma in vroeg stadium aan

Waarom krijgt de ene mens reuma en de andere niet? Dat was in 1990 de hamvraag voor biochemicus prof.dr. Walther van Venrooij. Niet alleen voor hem. Over de hele wereld werd naarstig gezocht naar een manier om reuma (de officiële naam is reumatoïde artritis) in een vroeg stadium van de ziekte te herkennen, zodat de onomkeerbare gewrichtsbeschadigingen die mensen oplopen als de reuma te laat wordt geconstateerd, kunnen worden voorkomen. Van Venrooij en zijn onderzoeksteam van de faculteit Natuurwetenschappen van de Radboud Universiteit Nijmegen leverden een belangrijke bijdrage aan die zoektocht. Zij zijn de uitvinder van de CCP2 reuma-test, waarmee reuma snel en vroegtijdig kan worden vastgesteld.
We praten met prof. van Venrooij op zijn voormalige werkplek, het Biomoleculaire Chemie lab in het NCMLS-gebouw bij het Radboud Universitair Medisch Centrum in Nijmegen. Van buiten strak ontworpen, blijkt het interieur van het gebouw een gedurfde combinatie van uiteenlopende materialen te zijn. Onze vergaderzaal is wel in rustgevende kleuren geschilderd. Van Venrooij, als de spelling van zijn naam ter sprake komt: ‘Mijn naam is te ingewikkeld voor Japanners. Daar noemen ze me Mr. CCP. In het buitenland kennen ze me als de man die de CCP ‘uitvond’: een cyclisch gecitrullineerd peptide dat in de reuma-testkit wordt gebruikt als substraat.’

Dode huidcellen

Van Venrooij: ‘In 1964 werd door twee Nederlandse wetenschappers een eerste reumatest ontwikkeld met behulp van wangslijmvliescellen. Men schraapte cellen van de binnenkant van de wang bij een bepaalde donor, en deed daar het te analyseren serum van een mogelijke patiënt(e) bij. Wanneer de specifieke, bij reuma behorende antistoffen in dat serum zitten, dan binden die aan een eiwit in die cellen, en dat kun je vervolgens aantonen. De test was echter erg bewerkelijk en bovendien was de relatie tussen deze reuma-antistoffen en de ziekteverschijnselen volslagen onduidelijk. Om te achterhalen welk eiwit in die wangslijmvliescellen door de reuma-antistoffen herkend werd, hebben we in 1994 een STW subsidie aangevraagd en gekregen. Al spoedig vonden we dat de celcomponent die herkend werd door de reuma-antistoffen het eiwit filaggrine bleek te zijn, nota bene een eiwit dat bijna alleen voorkomt in huidcellen en dus niet in gewrichten. Filaggrine kon door ons ook in gekweekte huidcellen gemaakt worden. Dat gekweekte filaggrine werd echter niet herkend door de antistoffen in het bloed van de reuma-patiënt. Pas in 1997 ontdekten we waarom niet. Tijdens het ouder worden van huidcellen wordt het eiwit filaggrine op diverse manieren chemisch veranderd en één van die veranderingen, namelijk het omzetten van het eiwit-bouwsteen arginine in citrulline, zorgt ervoor dat het filaggrine in afstervende huidcellen wel herkend wordt door antistoffen in het bloed van reuma-patiënten. In gekweekte en nog levende huidcellen is het arginine nog niet omgezet in citrulline; en daarom reageerden ze niet met de reuma antistoffen; in stervende huidcellen van wangslijmvlies is dit wel gebeurd en die reageren dus wel. Met de wetenschap dat de antistoffen van de reuma-patiënt zich specifiek richten tegen citrulline, konden we vervolgens een verbeterde reuma-test maken..’

En dat lukte?

Van Venrooij vouwt zijn armen over elkaar. ‘Jazeker, samen met een diagnostisch bedrijf, Euro-Diagnostica, is dat prima gelukt. Onze eerste CCP test was nog niet zo gevoelig, maar na heel veel werk (ongeveer 14 miljoen peptiden werden getest) hebben we in 2002 de superieure CCP2-test kunnen lanceren. De ervaringen wereldwijd met deze test zijn zodanig goed, dat onze test verleden jaar is opgenomen in de verbeterde reuma-criteria van 2009 (zie kader). Dat wil concreet zeggen dat een positieve CCP2-test een belangrijke voorwaarde is geworden om de diagnose (vroege) reuma te kunnen stellen. Wanneer de CCP2-test positief uitvalt betekent dit dat de behandelend arts al weet dat de patiënt(e) reuma gaat krijgen terwijl de gewrichtsklachten nog maar zeer beperkt zijn, en gewrichtsschade nog nauwelijks heeft plaats gehad. De vroege behandeling die dan wordt ingezet kan vervolgens de ontwikkeling van reuma afremmen of zelfs stoppen. De rolstoel hoeft dus niet meer het eindpunt te zijn van een reuma-patiënt(e).

De reuma-testkit

Dr. Martin Salden schuift aan. Zijn bedrijf Euro-Diagnostica nam vanaf het begin deel aan het project en maakt sinds 2002 de CCP2 reuma-test. Salden laat zien hoe zo’n test werkt. ‘Wij hebben nu twee typen testen ontwikkeld. Voor de professionele klinische laboratoria die de meeste testen voor ziekenhuizen doen hebben we een gevoelige ELISA-test ontwikkeld.’ Hij haalt een soort ijsblokjesbakje met 8 × 12 vakjes uit zijn koffer. ‘Dit is de ELISA reuma-test voor de professionele markt. Maar daarnaast hebben we nu ook een soort “Doe het Zelf” test ontwikkeld die CCPoint heet. Deze reuma-test doet denken aan de apparaatjes die diabetespatiënten gebruiken om hun bloedsuikergehalte te meten. De patiënt neemt wat bloed van zichzelf m.b.v. een vingerprik, brengt dat in het apparaatje in en wacht 30 seconden. Dan voegt hij een bijgeleverde buffervloeistof toe en na 10 minuten wordt het resultaat zichtbaar op een displaytje.
Wanneer de patiënt(e) positief blijkt te zijn, dan is de kans dat de ziekte reuma zich aan het ontwikkelen is, groter dan 95%. De reumatoloog kan deze kansfactor verhogen wanneer blijkt dat ook andere reuma criteria positief zijn. Tijdige behandeling met moderne medicijnen kan dan de (later optredende) gewrichtsbeschadigingen voorkomen.’

Op de vraag of er veel concurrentie is, antwoordt Salden positief: ‘Er zijn veel partijen op de markt, dus we hebben onze testen met een patent beschermd. Maar ondanks alle concurrentie, blijkt onze CCP-2 test nog steeds de beste.’
Hij legt een publicatie van het American College of Rheumatology (ACR) van december 2009 op tafel. ‘Dit is het belangrijkste wetenschappelijke tijdschrift voor reuma-onderzoekers. Hierin staat dat de CCP-test is opgenomen in de criteria van het American College of Rheumatology. Dat zijn criteria (zie kader) die oorspronkelijk door het ACR in 1987 zijn opgesteld en sindsdien niet meer zijn gewijzigd. Nu pas, in 2009, hebben ze een serologische test (onze CCP-test) als belangrijk criterium toegevoegd. Dat zegt dus wel iets.’

..

De toekomst ziet er dus goed uit?

Van Venrooij: ‘Omdat de CCP-test nu een van de reuma-criteria is moet deze test in principe bij iedere patiënt(e) met gewrichtsklachten worden uitgevoerd. Onze test is nu dus echt een standaard geworden, en dat is een mooi resultaat.
Salden: ‘De Amerikaanse markt ligt nu ook voor ons open. Euro-Diagnostica is bezig om haar twee reuma-testen op die markt te brengen. Een van de goede argumenten voor de reuma-test is bijvoorbeeld besparing – als je reuma in een vroeg stadium kunt aantonen of uitsluiten, scheelt dat enorm in de ziektekosten.’

Wat zijn de verdere plannen?

Salden: ‘We vernieuwen door te investeren in onderzoek. Wat wel leuk is: we hebben gezocht naar nieuwe citrulline-bevattende peptiden die een nog betere test dan de CCP2- test mogelijk zouden maken. Helaas, de CCP2-test is te goed en bleek niet te verbeteren. Wel gaan we samen met het bedrijf ModiQuest de professionele reuma-testkit verbeteren. We zoeken naar goedkopere manieren om de citruline peptiden aan de bodemplaat vast te maken. En we controleren voortdurend de kwaliteit van de test; daar heeft iedereen baat bij.’ Hij tikt op het beeldscherm van de laptop, waar een filmpje loopt van de CCP-2 test: ‘En onze thuistest moet uiteindelijk bij het Kruidvat komen te liggen.’

Tenslotte, professor Van Venrooij, kunt u een hoogtepunt uit het onderzoek noemen?

Zonder aarzelen: ‘De vondst dat de chemische omvorming van arginine in citrulline een belangrijke factor is bij het ontstaan van de chronische gewrichtsontsteking die wij reuma noemen. Dat was absoluut een doorbraak, ook voor het begrijpen van andere autoimmuunziekten zoals multipele sclerose (MS) en diabetes.’

En een dieptepunt?

Berustend: ‘Die heb je bijna elke week. Wetenschappelijk onderzoek doen is een prachtig tijdverdrijf, maar kan heel ondankbaar zijn.

Kader

Reumatoïde artritis (RA) is een chronische systemische ontstekingsziekte, die wordt gekenmerkt door ontsteking van synoviale gewrichten, resulterend in pijn, stijfheid en functieverlies. De persisterende ontsteking leidt vaak tot gewrichtsbeschadiging en -deformaties. De diagnose van RA wordt meestal gesteld aan de hand van een aantal criteria die in 1987 door de American College of Rheumatology (ACR) zijn gepubliceerd. Naast de klinische criteria ochtendstijfheid, artritis van de hand, symmetrische artritis, artritis van drie of meer gewrichten, reumatische knobbels en erosies of ontkalkingen in hand of polsgewricht, is de zogenoemde reumafactor de enige serologische merker. Een patiënt heeft officieel RA wanneer hij of zij voldoet aan vier van de zeven genoemde criteria. Met name in het vroege stadium van de ziekte zijn de klinische criteria vaak niet goed aantoonbaar en worden pas duidelijk wanneer er al gewrichtsbeschadiging is opgetreden. Voor een vroege diagnose (en eerdere en meer efficiënte behandeling) zijn nu dus in 2009 nieuwe criteria opgesteld waarvan de CCP2-test een hele belangrijke is.

Filmpje reumatest

Reuma-test toont reuma in vroeg stadium aan